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方向二:已取得的研究成果概述

2018-10-09

1. 首次发现了TGF-β信号转导通路的多个因子,包括受体信号的决定结构域、信号转导Smad、磷酸酶PPM1ASmad的出核辅助蛋白RanBP-3,并完整地阐述了TGF-β信号转导终止的机制,对阐明干细胞、胚胎发育、肿瘤发生发展以及转移等关键生物医学问题具有重要的作用,同时为相关疾病的治疗与新药的开发提供了理论基础。相关研究成果发表于CellNatureDevelopment CellPNAS 以及EMBO Reports等国际著名期刊。

2. 通过RNA可变剪接和编辑研究,揭示基因转录后的调控机制, 为疾病、药物等研究提供理论依据和相关基础。其中在RNA互斥剪接机制研究方面获得了突破性进展,相关研究成果发表于Nature Structural & Molecular Biology以及Nature Communications等学术期刊。

3. 首次克隆了范可尼贫血症相关基因FAN1、布鲁姆综合症相关基因SPIDR、以及人类第一个同时具有引物酶和聚合酶活性基因hPrimpol1,相关研究成果以通讯作者在ScienceNature CommunicationsProc Natl Acad Sci U S AJournal of Cell BiologyCurrent BiologyEMBO ReportsCell Reports以及Journal of Biological Chemistry等杂志发表多篇研究论文,受到国际同行的广泛关注。

4. 提出并验证了细菌细胞分裂过程中Z环是如何将GTP水解的化学能转换为向内收缩的张力的分子机制;证明离子通道领域近二十年未解的一个现象-反常摩尔混合效应是由于钠钾混合离子在通过离子选择筛时能量不平衡而导致的;在此基础上,进一步解释了钡离子阻断钾离子通道时,钾离子对于钡离子从钾通道逃逸存在的三个效应:外部锁定、内部锁定和增强效应,是由于能量平衡被破坏而导致的。相关研究成果作为通讯作者在ScienceNature Structural & Molecular Biology等杂志发表。

5. 研究调控器官大小的分子机制特别是在Hippo信号通路,并研究这些信号机制的失调在癌症特别是肝癌发生发展中的作用。相关研究成果在CellGenes& DevelopmentNature Cell Biology, Cell ResearchJournal of Biological Chemistry等期刊上发表。

6. 揭示了Cdk1Plk1协同作用激发Haspin激酶活性的功能及分子机制;鉴定了Haspin为黏连蛋白复合体(cohesin)的调节亚基,解析了Haspin通过Pds5B结合cohesin的分子机理及功能;发现并阐明了Haspin通过磷酸化Wapl保护cohesin的分子机制;揭示了异染色质蛋白HP1保护姐妹染色体粘连的分子机制。相关研究成果作为通讯作者在Current Biology以及EMBO Reports等杂志发表。

7. 主要研究肿瘤转移机制和肿瘤外泌体,以期能深入探究肿瘤细胞转移的机理,为肿瘤的早期诊断和治疗提供方法,首次报道了YAP独立于Lats1/2激酶的溶酶体降解现象。相关研究作为通讯作者先后在Nature ImmunologyNature CommunicationsEMBO Journal, Cancer Research等学术刊物发表。

8. 首次阐明线粒体动力学在抗肿瘤先天免疫应答过程中的功能和机制;首次发现诱导型非经典NF-kB的调控机制;发现非经典NF-kB信号通路对I型干扰素的抑制作用;发现TRAFs分子在先天免疫介导的肠炎模型中的调控作用。相关研究结果在Nature Immunology, Immunity, Nature, Nature Medicine, The Journal of Experimental Medicine等国际一流期刊发表。

9. 首次发现TET蛋白能将5mC5hmC继续氧化生成5fC5caC这两个能被与DNA错配修复有关的糖苷酶TDG所切除的新型修饰碱基,从而揭示了一个由 TET蛋白起始的完整的主动DNA去甲基化途径;进一步开发了绘制5fC5caC全基因组分布图谱的方法,并分别在胚胎干细胞、早期胚胎发育和原始生殖细胞发育等系统中,阐明了TET蛋白及其催化产生的5hmC/5fC/5caC修饰,在维持细胞中DNA甲基化的稳定,以及介导DNA去甲基化过程中的作用,从而系统地揭示了主动DNA去甲基化的机制和功能。相关研究成果在ScienceCellCell Stem CellStem Cell Reports等著名学术期刊上发表。

10.首次揭示高表达EpCAMAFP的肝癌细胞是肝癌干细胞,在肝癌干细胞中发现多个重要的调节肿瘤干性的miRNA并解析其分子机制;首次报道miR-26在男性和女性肝癌患者中表达差异显著,具有抑制肿瘤发生发展的作用,开创性的发现miR-26表达降低的病人对术后干扰素治疗疗效显著,已成功建立标准化miR-26DX临床检测,目前该临床检测已进入第三期临床试验用于指导术后干扰素治疗。相关研究成果在New England Journal of MedicineHepatologyJournal of Hepatology等学术期刊上发表。

11.研究长链非编码RNAs在细胞信号转导过程中的调节功能及其在肿瘤发生中的分子机制,探索并发现新的肿瘤发生发展调控途径与规律,为肿瘤临床诊断与治疗研究提供新思路和新靶点。相关研究成果在CellNature Cell BiologyCancer ResearchOncogeneJournal of Immunology等国际学术期刊上发表。

12.研究糖基化修饰在肿瘤发生发展和干细胞分化中的功能及作用机制,建立了新型的酶/化学联合标记方法,成功地在蛋白和活细胞水平上对两种重要的肿瘤特异性糖链结构进行荧光标记和影像,阐明了糖基化调控细胞代谢的机制。相关研究结果在Science, Nature Chemical Biology, PNAS, Nature Communications等国际著名杂志发表论。


代表性论文:

1. Yu Y, Gu S, Li W, Sun C, Chen F, Xiao M, Wang L, Xu D, Li Y, Ding C, Xia Z, Ye S, Xu P, Zhao B, Qin J, Chen YG, Lin X, and Feng XH. Smad7 enables STAT3 activation and promotes pluripotency independent of TGF-b signaling. ProcNatlAcadSci USA, 2017, 114:10113-10118.

2. Lin X, Duan X, Liang Y-Y, Su Y, Wrighton K, Hu M, Long J, Davis C, Wang J, Brunicardi FC, Shi Y, Chen Y-G, Meng A, and Feng XH. PPM1A functions a Smad phosphatase to terminate TGF-bsignaling.Cell, 2006, 125: 915-928.、

3. Yue Y, Meng Y, Ma H, Hou S, Cao G, Hong W, Shi Y, Guo P, Liu B, Shi F, Yang Y, and Jin Y. A large family of Dscam genes with tandemly arrayed 5′ cassettes in Chelicerata. Nat Commun., 2016,7:11252-11261.

4. Yang Y, Zhan L, Zhang W, Sun F, Wang W, Tian N, Bi J, Wang H, Shi D, Jiang Y, Zhang Y, andJin Y. RNA secondary structure in mutually exclusive splicing. Nat Struct Mol Biol, 2011, 18: 159-68.

5. Liu, T, Ghosal, G, Yuan, J, Chen, J, and Huang, J. FAN1 acts with FANCI-FANCD2 to promote DNA interstrand cross-link repair. Science, 2010, 329, 693-696.

6. Lou, J, Chen, H, Han, J, Feng, XH, Liu, T, andHuang, J.AUNIP directs DNA double-strand breaks towards the homologous recombination repair pathway.Nat Commun, 2017, 8, 985-1001

7. Li Y, Hsin J, Zhao L, Cheng Y, Shang W, Huang KC, Wang HW, andYe S.FtsZ Protofilaments use a hinge-opening mechanism for constrictive force generation. Science, 2013, 341:392-5

8. Ye S, Li Y, Chen L, and Jiang Y. Crystal structures of a Ligand-free MthK gating ring: Insights into the ligand gating mechanism of K+ channel. Cell, 2006 126:1161-73

9. Guo XZhao YYan HYang YShen SDai XJi XJi FGong XGLi LBai XFeng XHLiang TJi JChen LWang H, andZhao B.Single tumor-initiating cells evade immune clearance by recruiting type II macrophages.Genes Dev., 2017, 31(3):247-259.

10. Dai X, Liu H, Shen S, Guo X, Yan H, Ji X, Li L, Huang J, Feng XH, andZhao B. YAP activates the Hippo pathway in a negative feedback loop. Cell Res., 2015, 25(10): 1175-1178.

11. Wang F, Dai J, Daum JR, Niedzialkowska E, Banerjee B, Stukenberg T, Gorbsky GJ, and Higgins JM. H3 phosphorylation by Haspin positions Aurora B at centromeres in mitosis. Science, 2010, 330 (6001): 231-235

12. Zhou L, Liang C, Chen Q, Zhang Z, Zhang B, Yan H, Qi F, Zhang M, Yi Q, Guan Y, Xiang X, Zhang X, Ye S, andWang F. The N-terminal non-kinase domain-mediated binding of Haspin to Pds5B protects centromeric cohesion in mitosis. Curr Biol., 2017, 27 (7): 992-1004.

13. Gao L, Wang L, Dai T, Jin K, Zhang Z, Wang S, Xie F, Fang P, Yang B, Huang H, van Dam H, Zhou F, andZhang L. Tumor-derived exosomes antagonize innate antiviral immunity. Nat Immunol., 2018,19(3):233-245.

14. Zhang Z, Fan Y, Xie F, Zhou H, Jin K, Shao L, Shi W, Fang P, Yang B, van Dam H, Ten Dijke P, Zheng X, Yan X, Jia J, Zheng M, Jin J, Ding C, Ye S, Zhou F, andZhang L. Breast cancer metastasis suppressor OTUD1 deubiquitinates SMAD7. Nat Commun., 2017,13;8(1):2116.

15. Gao Z, Li Y, Wang F, Huang T, Fan K, Zhang Y, Zhong J, Cao Q, Chao T, Jia J, Yang S, Zhang L, Xiao Y, Zhou JY, Feng XH, andJin J. Mitochondrial dynamics controls anti-tumour innate immunity by regulating CHIP-IRF1 axis stability. Nat Commun., 2017, 27;8(1):1805.

16. Jin J, Xie X, Xiao Y, Hu H, Zou Q, Cheng X, and Sun SC. Epigenetic regulation of the expression of Il12 and Il23 and autoimmune inflammation by the deubiquitinaseTrabid. Nat Immunol.,2016, 17(3): 259-268.

17. Shen, L, Wu, H, Diep, D, Yamaguchi, S, D'Alessio, A, Fung, H, Zhang, K, and Zhang, Y. Genome-wide analysis reveals TET- and TDG-dependent 5-methylcytosine oxidation dynamics. Cell, 2013, 153, 692-706 

18. Shen, L, Inoue, A, He, J, Liu, Y, Lu, F, and Zhang Y. Tet3 and DNA Replication Mediate Demethylation of Both the Maternal and Paternal Genomes in Mouse Zygotes. Cell Stem Cell, 2014, 15, 459–470. 

19. Ji J, Shi J, Budhu A, Yu Z, Forgues M, Roessler S, Ambs S, Chen Y, Meltzer PS, Croce CM, Qin LX, Man K, Lo CM, Lee J, Ng IO, Fan J, Tang ZY, Sun HC, and Wang XW. MicroRNA expression, survival, and response to interferon in men and women with liver cancer. N Engl J Med., 2009, 361: 1437-1447.

20. Ji J, Yamashita T, Budhu A, Forgues M, Jia H, Li C, Deng C, Wauthier E, Reid LM Ye Q, Qin LX, Yang W, Wang HY, Tang ZY, Croce C, and Wang XW. Identification of microRNA-181 by genome-wide screening as a critical player in EpCAM-positive hepatic cancer stem cells. Hepatology, 2009, 50: 472-480.

21. Xing Z, Lin A, Li C, Liang K, Wang S, Liu Y, Park PQin L, Wei Y, Hawke D, Hung MC, Lin C, Yang L. lncRNA directs cooperative epigenetic regulation downstream of chemokine signals.Cell2014 Nov 20;159 (5):1110~1125.

22.  Lin A, Li C, Xing Z, Hu Q, Liang K, Wang LHawke D, Wang S, Zhang Y, Wei Y, Ma G, Zhou J, Zhou Y, HU Z, Marks J, Liang H, Hung MC, Lin C, Yang L. LncRNA LINK-A Activates Normoxic HIF1α Signaling in Triple-negative Breast Cancer.Nat Cell Biol., 2016 Feb; 18(2):213~224.

23. Rao, X, Duan, X, Mao, W, Li, X, Li, Z, Li, Q, Zheng, Z, Xu, H, Chen, M, Wang, PG, Wang, Y, Shen, B, andYi, W. O-GlcNAcylation of G6PD promotes the pentose phosphate pathway and tumor growth.Nat. Commun., 2015, 6:8468.

24. Li, Q, Li, Z, Duan, X,andYi, W.A Tandem Enzymatic Approach for Detecting and Imaging Tumor-Associated TF Antigen Disaccharid.J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 12536-12539.